De nouvelles informations sur la façon dont la diaphonie entre les cellules pancréatiques peut conduire à une forme rare de diabète

Dans le pancréas, les cellules bêta productrices d'insuline sont regroupées avec d'autres cellules endocrines productrices d'hormones et entourées de cellules exocrines pancréatiques qui sécrètent des enzymes digestives. Les chercheurs du Joslin Diabetes Center ont maintenant montré comment une forme de la maladie héréditaire rare connue sous le nom de diabète mature des jeunes (MODY) est entraînée par des enzymes digestives mutées générées dans les cellules exocrines pancréatiques qui sont ensuite absorbées par les cellules bêta voisines sécrétant de l'insuline.

Cette découverte peut aider à comprendre d'autres maladies du pancréas, y compris le diabète de type 1 ou de type 2, dans lequel une diaphonie moléculaire anormale entre ces deux groupes de cellules pourrait jouer un rôle préjudiciable, a déclaré le chercheur principal de Joslin Rohit N. Kulkarni, MD, PhD, Co-chef de section de la section des îlots de Joslin et de la biologie régénérative et professeur de médecine à la Harvard Medical School.

La plupart des versions de MODY sont causées par une seule mutation dans les gènes exprimant des protéines dans les cellules bêta. Mais dans une forme de MODY appelée MODY8, un gène muté dans les cellules exocrines voisines est connu pour déclencher ce processus dommageable, a déclaré Kulkarni, auteur correspondant d'un article de Nature Metabolism présentant les travaux. Les scientifiques de son laboratoire ont découvert que dans MODY8, les enzymes digestives générées par ce gène muté s'agrègent dans les cellules bêta et altèrent leur santé et leur fonction de libération d'insuline.

"Alors que le pancréas endocrinien et exocrine forment deux parties distinctes aux fonctions disparates, leur relation anatomique étroite façonne leur destin", a déclaré Sevim Kahraman, PhD, chercheur postdoctoral au laboratoire Kulkarni et auteur principal de l'article. "L'état pathologique qui se développe dans une partie altère l'autre."

"Bien que MODY8 soit une maladie très rare, elle peut éclairer les mécanismes généraux impliqués dans le développement du diabète", a déclaré Anders Molven, PhD, auteur collaborateur et professeur à l'Université de Bergen en Norvège. "Nos résultats démontrent comment un processus pathologique qui commence dans le pancréas exocrine peut éventuellement affecter les cellules bêta productrices d'insuline. Nous pensons qu'une telle diaphonie exocrine-endocrinienne négative pourrait être particulièrement pertinente pour comprendre certains cas de diabète de type 1. »

Kulkarni a expliqué que le gène muté CEL (carboxyl ester lipase) dans MODY8 est également considéré comme un gène à risque pour le diabète de type 1. Cela soulève la question de savoir si certains cas de diabète de type 1 présentent également ces protéines mutantes agrégées dans les cellules bêta, a-t-il déclaré.

L'étude a commencé par la modification d'une lignée cellulaire humaine exocrine (acineuse) pour exprimer la protéine CEL mutante. Lorsque les cellules bêta ont été baignées dans une solution provenant de cellules exocrines mutées ou normales, les cellules bêta ont absorbé à la fois les protéines mutées et normales, apportant un plus grand nombre de protéines mutées. Les protéines normales ont été dégradées par des processus réguliers dans les cellules bêta et ont disparu en plusieurs heures, mais les protéines mutantes ne l'ont pas fait, formant à la place des agrégats de protéines.

Alors, comment ces agrégats ont-ils affecté la fonction et la santé des cellules bêta ? Dans une série d'expériences, Kahraman et ses collègues ont prouvé que les cellules ne sécrétaient pas aussi bien l'insuline à la demande, proliféraient plus lentement et étaient plus vulnérables à la mort.

Elle a confirmé ces résultats à partir de lignées cellulaires avec des expériences sur des cellules de donneurs humains. Ensuite, elle a transplanté des cellules exocrines humaines (exprimant à nouveau l'enzyme digestive mutée ou normale) ainsi que des cellules bêta humaines dans un modèle murin conçu pour accepter les cellules humaines. "Même dans ce scénario, elle pourrait montrer que la protéine mutée est à nouveau davantage absorbée par la cellule bêta par rapport à la protéine normale, et qu'elle forme des agrégats insolubles", a déclaré Kulkarni.

De plus, en examinant les pancréas de personnes atteintes de MODY8 décédées d'autres causes, les chercheurs ont constaté que les cellules bêta contenaient la protéine mutée. "Chez les donneurs sains, nous n'avons même pas trouvé la protéine normale dans la cellule bêta", a-t-il déclaré.

"Cette histoire de MODY8 a commencé à l'origine avec l'observation clinique de patients diabétiques ayant également des problèmes digestifs, ce qui a conduit à la découverte d'un dénominateur génétique commun", a déclaré Helge Raeder, MD, co-auteur et professeur à l'Université de Bergen. « Dans la présente étude, nous fermons la boucle en reliant mécaniquement ces résultats cliniques. Contrairement à nos attentes, une enzyme digestive normalement destinée à l'intestin a été induite en erreur pour pénétrer dans l'îlot pancréatique à l'état malade, compromettant finalement la sécrétion d'insuline.

Aujourd'hui, les personnes atteintes de MODY8 sont traitées avec de l'insuline ou des médicaments oraux contre le diabète. Kulkarni et ses collègues chercheront des moyens de concevoir des thérapies plus adaptées et personnalisées. "Par exemple, peut-on dissoudre ces agrégats de protéines, ou limiter leur agrégation dans la cellule bêta ?" il a dit. "Nous pouvons nous inspirer de ce qui a été appris dans d'autres maladies comme la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson qui ont un mécanisme d'agrégation similaire dans les cellules."

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