Nouvelle approche pour prévenir les effets secondaires graves des thérapies immunitaires contre le cancer

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Des experts du Cincinnati Children's rapportent, chez la souris, qu'un traitement par anticorps peut améliorer la survie lorsqu'un certain type de « tempête de cytokines » frappe.

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Qu'il s'agisse d'enfants aux prises avec des maladies auto-immunes rares ou de patients cancéreux à la recherche de nouvelles thérapies immunitaires prometteuses, de plus en plus de gens découvrent une forme souvent mortelle de réaction excessive du système immunitaire appelée «tempête de cytokines».              

Les cliniciens et les scientifiques qui connaissent depuis longtemps les tempêtes de cytokines savent aussi que de nombreux facteurs peuvent être impliqués dans leur déclenchement, et que seuls quelques traitements peuvent les ralentir. Maintenant, une équipe de Cincinnati Children's rapporte un succès précoce dans la maîtrise de certaines tempêtes de cytokines en perturbant les signaux émanant des cellules T activées dans notre système immunitaire. 

Des résultats détaillés ont été publiés le 21 janvier 2022 dans Science Immunology. L'étude a trois auteurs principaux : Margaret McDaniel, Aakanksha Jain et Amanpreet Singh Chawla, PhD, tous anciennement avec Cincinnati Children's. L'auteur principal correspondant était Chandrashekhar Pasare, DVM, PhD, professeur, division d'immunobiologie et codirecteur du centre pour l'inflammation et la tolérance à Cincinnati Children's.

"Cette découverte est importante car nous avons montré, chez la souris, que les voies inflammatoires systémiques impliquées dans ce type de tempête de cytokines induites par les lymphocytes T peuvent être atténuées", déclare Pasare. "Des travaux supplémentaires seront nécessaires pour confirmer que l'approche que nous avons utilisée chez la souris peut également être sûre et efficace pour l'homme. Mais maintenant, nous avons un objectif clair à poursuivre.

Qu'est-ce qu'une tempête de cytokines ?

Les cytokines sont de minuscules protéines sécrétées par pratiquement tous les types de cellules. Des dizaines de cytokines connues remplissent un éventail de fonctions vitales et normales. Dans le système immunitaire, les cytokines aident à guider les lymphocytes T et d'autres cellules immunitaires pour attaquer et éliminer les virus et bactéries envahissants ainsi que pour combattre le cancer.

Mais parfois, une «tempête» de cytokines résulte d'un trop grand nombre de lymphocytes T dans la bataille. Le résultat peut être une inflammation excessive qui peut causer des dommages extrêmes, voire mortels, aux tissus sains.

La nouvelle recherche met en lumière le processus de signalisation au niveau moléculaire. L'équipe rapporte qu'il existe au moins deux voies indépendantes qui déclenchent l'inflammation dans le corps. Bien qu'il existe une voie d'inflammation bien connue et établie pour réagir aux envahisseurs extérieurs, ce travail décrit une voie moins comprise qui entraîne une activité immunitaire «stérile» ou non liée à une infection.

Des nouvelles pleines d'espoir pour les soins contre le cancer

Deux des développements les plus passionnants des soins contre le cancer de ces dernières années ont été le développement d'inhibiteurs de points de contrôle et de la thérapie par cellules T des récepteurs antigéniques chimériques (CAR-T). Ces formes de traitement aident les lymphocytes T à détecter et à détruire les cellules cancéreuses qui échappaient auparavant aux défenses naturelles de l'organisme.

Plusieurs médicaments basés sur la technologie CAR-T sont approuvés pour le traitement des brevets luttant contre le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), le lymphome folliculaire, le lymphome à cellules du manteau, le myélome multiple et la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à cellules B. Pendant ce temps. un certain nombre d'inhibiteurs de points de contrôle aident les personnes atteintes du cancer du poumon, du cancer du sein et de plusieurs autres tumeurs malignes. Ces traitements comprennent l'atezolizumab (Tecentriq), l'avelumab (Bavencio), le cémiplimab (Libtayo), le dostarlimab (Jemperli), le durvalumab (Imfinzi), l'ipilimumab (Yervoy), le nivolumab (Opdivo) et le pembrolizumab (Keytruda).

Cependant, pour certains patients, ces traitements peuvent permettre à des essaims de lymphocytes T voyous d'attaquer les tissus sains ainsi que le cancer. Dans une série d'expériences sur des souris et en laboratoire, l'équipe de recherche de Cincinnati Children's rapporte la recherche de la source de l'inflammation résultant de ce mauvais comportement des lymphocytes T et démontre un moyen de le prévenir.

"Nous avons identifié un nœud de signalisation critique utilisé par les lymphocytes T à mémoire effectrice (TEM) pour mobiliser un vaste programme pro-inflammatoire dans le système immunitaire inné", a déclaré Pasare. "Nous avons découvert que la toxicité des cytokines et la pathologie auto-immune pouvaient être complètement sauvées dans plusieurs modèles d'inflammation induite par les lymphocytes T en perturbant ces signaux soit par l'édition de gènes, soit avec des composés à petites molécules."

Sans traitement, 100% des souris induites à subir une tempête de cytokines comme celles déclenchées par la thérapie CAR-T sont mortes dans les cinq jours. Mais 80% des souris traitées avec des anticorps pour bloquer les signaux émanant des lymphocytes T activés ont survécu au moins sept jours.

Découverte non applicable au COVID-19

De nombreuses personnes atteintes d'infections graves par le virus SARS-CoV-2 ont également subi des tempêtes de cytokines. Cependant, il existe des différences cruciales entre l'inflammation systémique déclenchée par une infection virale et cette forme "stérile" d'inflammation incontrôlable causée par les lymphocytes T activés.

"Nous avons identifié un groupe de gènes qui sont uniquement induits par les cellules TEM qui ne sont pas impliquées dans la réponse aux infections virales ou bactériennes", a déclaré Pasare. "Cela signifie une évolution divergente de ces deux mécanismes d'activation innée."

Prochaines étapes

En théorie, un traitement par anticorps similaire à celui utilisé dans les études sur la souris pourrait être administré aux patients cancéreux avant qu'ils ne reçoivent une thérapie CAR-T. Mais des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si une telle approche est suffisamment sûre pour être testée dans des essais cliniques humains.

En plus de rendre une forme prometteuse de soins contre le cancer accessible à un plus grand nombre de personnes, le contrôle de cette voie d'inflammation stérile pourrait être utile pour les enfants nés avec l'une des trois maladies auto-immunes très rares, y compris le syndrome IPEX, qui est causé par une mutation du gène FOXP3 ; la maladie CHAI, qui résulte de dysfonctionnements du gène CTLA-4 ; et la maladie LATIAE, causée par des mutations du gène LRBA. 

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A propos de l'auteur

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La rédactrice en chef d'eTurboNew est Linda Hohnholz. Elle est basée au siège d'eTN à Honolulu, Hawaï.

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