Les cellules souches mutantes défient les règles du développement

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La suppression d'un gène des cellules cardiaques en développement les transforme soudainement en précurseurs des cellules cérébrales, incitant les chercheurs de Gladstone à repenser l'identité cellulaire.

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Imaginez que vous préparez un gâteau, mais que vous manquez de sel. Même avec l'ingrédient manquant, la pâte ressemble toujours à une pâte à gâteau, alors vous la mettez au four et croisez les doigts, en vous attendant à obtenir quelque chose d'assez proche d'un gâteau normal. Au lieu de cela, vous revenez une heure plus tard pour trouver un steak entièrement cuit.

Cela ressemble à une blague, mais ce genre de transformation choquante est ce qui est réellement arrivé à un plat de cellules souches de souris lorsque les scientifiques des instituts Gladstone ont supprimé un seul gène - les cellules souches destinées à devenir des cellules cardiaques ressemblaient soudainement aux précurseurs des cellules cérébrales. L'observation fortuite des scientifiques bouleverse ce qu'ils pensaient savoir sur la façon dont les cellules souches se transforment en cellules adultes et conservent leur identité à mesure qu'elles mûrissent.

"Cela remet vraiment en question les concepts fondamentaux sur la façon dont les cellules maintiennent le cap une fois qu'elles se sont lancées dans leur cheminement pour devenir des cellules cardiaques ou cérébrales", déclare Benoit Bruneau, PhD, directeur du Gladstone Institute of Cardiovascular Disease et auteur principal de la nouvelle étude publiée dans La nature.

No Turning Back

Les cellules souches embryonnaires sont pluripotentes - elles ont la capacité de se différencier ou de se transformer en n'importe quel type de cellule dans un corps adulte entièrement formé. Mais il faut de nombreuses étapes pour que les cellules souches donnent naissance à des types de cellules adultes. Sur leur chemin pour devenir des cellules cardiaques, par exemple, les cellules souches embryonnaires se différencient d'abord en mésoderme, l'un des trois tissus primitifs trouvés dans les premiers embryons. Plus loin sur le chemin, les cellules du mésoderme se ramifient pour fabriquer des os, des muscles, des vaisseaux sanguins et des cellules cardiaques battantes.

Il est généralement bien admis qu'une fois qu'une cellule a commencé à se différencier sur l'une de ces voies, elle ne peut pas se retourner pour choisir un destin différent.

"Presque tous les scientifiques qui parlent du destin cellulaire utilisent une image du paysage de Waddington, qui ressemble beaucoup à une station de ski avec différentes pistes de ski descendant dans des vallées escarpées et séparées", explique Bruneau, qui est également titulaire de la chaire William H. Younger. en recherche cardiovasculaire à Gladstone et professeur de pédiatrie à l'UC San Francisco (UCSF). "Si une cellule se trouve dans une vallée profonde, il n'y a aucun moyen pour elle de sauter dans une vallée complètement différente."

Il y a dix ans, le chercheur principal de Gladstone, Shinya Yamanaka, MD, PhD, a découvert comment reprogrammer des cellules adultes entièrement différenciées en cellules souches pluripotentes induites. Bien que cela n'ait pas donné aux cellules la possibilité de sauter entre les vallées, cela a agi comme un remonte-pente vers le haut du paysage de différenciation.

Depuis lors, d'autres chercheurs ont découvert qu'avec les bons signaux chimiques, certaines cellules peuvent être converties en types étroitement liés grâce à un processus appelé "reprogrammation directe" - comme un raccourci à travers les bois entre les pistes de ski voisines. Mais dans aucun de ces cas, les cellules ne pouvaient sauter spontanément entre des voies de différenciation radicalement différentes. En particulier, les cellules du mésoderme ne pourraient pas devenir les précurseurs de types aussi éloignés que les cellules cérébrales ou les cellules intestinales.

Pourtant, dans la nouvelle étude, Bruneau et ses collègues montrent qu'à leur grande surprise, les précurseurs des cellules cardiaques peuvent en effet se transformer directement en précurseurs des cellules cérébrales, si une protéine appelée Brahma est manquante.

Un constat surprenant

Les chercheurs étudiaient le rôle de la protéine Brahma dans la différenciation des cellules cardiaques, car ils ont découvert en 2019 qu'elle coopère avec d'autres molécules associées à la formation du cœur.

Dans un plat de cellules souches embryonnaires de souris, ils ont utilisé des approches d'édition du génome CRISPR pour désactiver le gène Brm (celui qui produit la protéine Brahma). Et ils ont remarqué que les cellules ne se différenciaient plus en précurseurs normaux des cellules cardiaques.

« Après 10 jours de différenciation, les cellules normales battent en rythme ; ce sont clairement des cellules cardiaques », explique Swetansu Hota, PhD, premier auteur de l'étude et chercheur au Bruneau Lab. "Mais sans Brahma, il n'y avait qu'une masse de cellules inertes. Pas de coups du tout.

Après une analyse plus approfondie, l'équipe de Bruneau a réalisé que la raison pour laquelle les cellules ne battaient pas était que la suppression de Brahma non seulement désactivait les gènes nécessaires aux cellules cardiaques, mais activait également les gènes nécessaires aux cellules cérébrales. Les cellules précurseurs du cœur étaient désormais des cellules précurseurs du cerveau.

Les chercheurs ont ensuite suivi chaque étape de la différenciation et ont découvert de manière inattendue que ces cellules ne revenaient jamais à un état pluripotent. Au lieu de cela, les cellules ont fait un saut beaucoup plus important entre les voies des cellules souches que jamais auparavant.

"Ce que nous avons vu, c'est qu'une cellule dans une vallée du paysage de Waddington, avec les bonnes conditions, peut sauter dans une vallée différente sans d'abord prendre un ascenseur pour retourner au sommet", explique Bruneau.

Leçons pour la maladie

Alors que l'environnement des cellules dans une boîte de laboratoire et dans un embryon entier est assez différent, les observations des chercheurs contiennent des leçons sur la santé et la maladie des cellules. Des mutations du gène Brm ont été associées à des cardiopathies congénitales et à des syndromes impliquant la fonction cérébrale. Le gène est également impliqué dans plusieurs cancers.

"Si la suppression de Brahma peut transformer les cellules mésodermiques (comme les précurseurs des cellules cardiaques) en cellules ectodermiques (comme les précurseurs des cellules cérébrales) dans le plat, alors peut-être que les mutations du gène Brm sont ce qui donne à certaines cellules cancéreuses la capacité de modifier massivement leur programme génétique. " dit Bruneau.

Les découvertes sont également importantes au niveau de la recherche fondamentale, ajoute-t-il, car elles peuvent faire la lumière sur la façon dont les cellules pourraient changer leur caractère dans des contextes pathologiques, tels que l'insuffisance cardiaque, et pour développer des thérapies régénératives, en induisant de nouvelles cellules cardiaques par exemple.

"Notre étude nous indique également que les voies de différenciation sont beaucoup plus complexes et fragiles que ce que nous pensions", déclare Bruneau. "Une meilleure connaissance des voies de différenciation peut également nous aider à comprendre les malformations cardiaques congénitales et autres, qui surviennent en partie à cause d'une différenciation défectueuse."

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La rédactrice en chef d'eTurboNew est Linda Hohnholz. Elle est basée au siège d'eTN à Honolulu, Hawaï.

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