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Nouveau traitement pour l'autisme et l'épilepsie

Écrit par éditeur

Les enfants atteints du syndrome de Dravet, une forme grave d'épilepsie qui commence dans la petite enfance, ont des crises, généralement pendant toute leur vie. Ils présentent un risque élevé de mort subite inattendue dans l'épilepsie (SUDEP) et peuvent également développer une déficience intellectuelle et l'autisme. Les traitements disponibles ne parviennent généralement pas à améliorer ces symptômes.

Maintenant, un groupe de scientifiques des instituts Gladstone dirigé par Lennart Mucke, MD, rapporte de nouvelles découvertes dans la revue Science Translational Medicine qui pourraient guider le développement de meilleures stratégies thérapeutiques pour le syndrome de Dravet et les affections apparentées.

Les chercheurs ont précédemment découvert, dans un modèle murin du syndrome de Dravet, que l'élimination génétique de la protéine tau de l'ensemble du corps au cours du développement embryonnaire réduit l'épilepsie, la MSIE et les comportements de type autistique. Dans la nouvelle étude, ils identifient le type de cellule clé dans le cerveau dans lequel les niveaux de tau doivent être réduits pour éviter ces problèmes. Ils montrent également que l'abaissement de tau est toujours efficace chez les souris lorsque l'intervention est retardée après leur naissance.

"Nos découvertes fournissent de nouvelles informations sur les mécanismes cellulaires par lesquels la réduction de tau empêche une surexcitation anormale dans le cerveau", déclare Mucke, directeur du Gladstone Institute of Neurological Disease. "Ils sont également encourageants d'un point de vue thérapeutique, car chez l'homme, initier un traitement après la naissance est encore plus faisable que de traiter des embryons dans l'utérus."

Tau est une cible thérapeutique prometteuse non seulement pour le syndrome de Dravet, mais aussi pour une variété d'autres conditions, y compris différents types d'épilepsie et certaines formes d'autisme, ainsi que la maladie d'Alzheimer et les troubles neurodégénératifs associés.

Identifier les cellules cérébrales cruciales

Un cerveau qui fonctionne bien dépend du bon équilibre entre l'activité des neurones excitateurs et inhibiteurs - les premiers stimulent l'activité des autres neurones, tandis que les seconds la suppriment. Le syndrome de Dravet provoque un déséquilibre entre ces types de cellules, entraînant une activité anormalement élevée et synchronisée dans les réseaux cérébraux qui peut se manifester par des convulsions et d'autres symptômes.

Mucke et ses collègues ont récemment montré que l'élimination de tau de l'ensemble du cerveau modifie les activités des neurones excitateurs et inhibiteurs, bien que de différentes manières. L'étude actuelle visait à déterminer s'il est plus important de réduire la protéine tau dans les neurones excitateurs ou inhibiteurs.

Pour cela, les scientifiques ont utilisé des outils génétiques pour éliminer sélectivement tau de l'un ou l'autre type cellulaire dans le modèle de souris Dravet. Ils ont découvert que l'élimination de tau des neurones excitateurs réduisait les manifestations de la maladie, contrairement à l'élimination de tau des neurones inhibiteurs.

"Cela signifie que la production de tau dans les neurones excitateurs prépare le terrain pour que toutes ces anomalies se produisent, y compris les comportements autistiques, l'épilepsie et la mort subite et inattendue", explique Mucke, qui est également professeur émérite Joseph B. Martin de neurosciences et professeur de neurologie à UC San Francisco.

Commencer le traitement après la naissance

Bien que les approches génétiques utilisées par les scientifiques pour éliminer le tau de types de cellules spécifiques soient efficaces et précises, elles ne sont pas encore faciles à utiliser comme intervention thérapeutique chez l'homme. L'équipe s'est donc tournée vers une option plus pratique : la réduction globale de tau dans le cerveau avec des fragments d'ADN connus sous le nom d'oligonucléotides antisens, ou ASO. Les scientifiques ont administré un ASO anti-tau dans le cerveau de souris 10 jours après la naissance et ont découvert que la plupart des symptômes du syndrome de Dravet avaient disparu 4 mois plus tard.

"Nous avons observé une réduction robuste de la MSIE, de l'activité convulsive et des comportements répétitifs", déclare Eric Shao, PhD, scientifique du laboratoire de Mucke et premier auteur de l'étude.

De plus, le traitement ASO n'a eu aucun effet secondaire évident.

"Nous sommes enthousiasmés par ces découvertes, d'autant plus qu'un autre ASO anti-tau a déjà fait l'objet d'un essai clinique de phase I chez des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer", déclare Mucke. « Il pourrait être utile d'envisager cette stratégie également pour le syndrome de Dravet et les affections apparentées. Cependant, définir le moment optimal pour le début du traitement sera essentiel, car la fenêtre d'opportunité pourrait être assez étroite.

Bien que la maladie d'Alzheimer, l'épilepsie et l'autisme aient des causes diverses, ils semblent tous être associés à des rapports anormalement élevés entre les activités neuronales excitatrices et inhibitrices - et cette anomalie pourrait potentiellement être corrigée par des thérapies abaissant le tau.

Pourtant, un traitement basé sur des ASO anti-tau impliquerait des ponctions lombaires répétées, une procédure que la plupart des gens préfèrent éviter. Par conséquent, Mucke s'associe à Takeda Pharmaceuticals pour développer de petites molécules qui pourraient réduire les niveaux de tau dans le cerveau lorsqu'elles sont administrées sous forme de pilule.

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A propos de l'auteur

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La rédactrice en chef d'eTurboNew est Linda Hohnholz. Elle est basée au siège d'eTN à Honolulu, Hawaï.

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